Когнитивная молекула: ученые предложили новый способ улучшения памяти
Рассказываем, как химическое соединение, синтезированное в лаборатории, было запатентовано в качестве средства для борьбы с симптомами аутистических расстройств. Его молекулярное строение также поможет улучшить способности к запоминанию информации и обучению у здоровых людей.
Все началось еще в советские годы на факультете химии ленинградского вуза: там было создано вещество, ставшее основой известного отечественного лекарства. В 2000-х формулу модифицировали, а ее эффективность исследовали, используя лабораторных животных. Теперь у специалистов есть патент, но что нужно, чтобы доводить фармацевтические разработки до этапа производства, причем на российских мощностях? Ответ — в нашем материале.
Просто добавь тетразол
Патент RU-2612791-C1, полученный в 2017 году, уникален тем, что в нем для лечения психических дефицитных и аутистических расстройств предлагают использовать новое химическое соединение. Его упрощенное научное название — тетразолсодержащее производное 4-амино-3-фенилмасляной кислоты. Методика синтеза была разработана группой специалистов Кафедры химии и технологии органических соединений азота Санкт-Петербургского Технологического института под руководством профессора Владимира Ароновича Островского, ставшего одним из соавторов патента.
Однако у новой молекулы есть предыстория, связанная с именем ленинградского ученого — профессора Всеволода Васильевича Перекалина, много лет руководившего кафедрой химии педагогического университета имени Герцена. Он исследовал производные гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) — вещества, которое присутствует в организме человека и помогает головному мозгу: усиливает кровоснабжение, увеличивает «усвояемость» глюкозы и т.д. Профессор Перекалин и его коллеги по кафедре синтезировали аналог ГАМК, который стал активным компонентом известного препарата «Фенибут».
«Это оригинальное лекарственное средство, которое с нуля было создано в Петербурге, — отмечает профессор Островский. — Оно действует как мягкий ненаркотический транквилизатор и до сих пор находится в бортовой аптечке космонавтов. Идеи группы профессора Перекалина и его замечательной ученицы и коллеги профессора Валентины Васильевны Берестовицкой удалось реализовать в конце 1990-х. Производство субстанции «Фенибута» было запущено в НПО «Алтай» в Бийске и СКТБ «Технолог» в Петербурге. Благодаря этому лекарство стало доступно в нашей стране».
Формулу активного компонента «Фенибута» можно описать как ГАМК с «привитым» бензольным кольцом. Несколько лет назад ученым Технологического института под руководством профессора Островского удалось модифицировать структуру субстанции этого препарата. Они заменили аминогруппу молекулы активного компонента на тетразольное кольцо — уникальный пятичленный гетероцикл, содержащий один атом углерода и четыре атома азота.
«Путем тонкого органического синтеза мы ввели тетразольный цикл в молекулу активного компонента «Фенибута» и получили активное вещество, которое ранее не было описано в научной и патентной литературе, — рассказывает профессор Островский. — Нашей целью было так модифицировать исходную молекулу, чтобы сохранить все достоинства активного компонента и при этом придать ей устойчивость к действию разрушающих ферментов. Это означает, что лекарство на основе новой молекулы можно будет принимать в меньшей дозировке, сократив тем самым вероятность побочных эффектов. Как показали биологические исследования на животных (in vivo), проведенные нашими коллегами из калужского «Парка активных молекул», в значительной мере нам удалось это сделать».
Разработка, выполненная химиками из Санкт-Петербурга и биологами из Калуги, и стала основой изобретения, защищенного патентом Российской Федерации RU-2612791-C1.
Нужно больше эффективности
Одна из сложных задач, стоящих перед современными врачами, — лечение аутистических расстройств. Их многочисленные и разнообразные симптомы с трудом поддаются воздействию лекарств, поэтому специалисты непрерывно ищут формулы новых соединений, способные уменьшать проявления болезни и делать жизнь людей с аутизмом комфортнее и полноценнее.
Создатели российской разработки, подтвержденной патентом RU-2612791-C1, поставили перед собой задачу предложить эффективное средство для борьбы с симптомами аутизма, которое сделает лечение успешнее и сможет устранять большее число проявлений. Тут-то на сцену и выходит тетразолсодержащее производное 4-амино-3-фенилмасляной кислоты, синтезированное профессором Островским и его коллегами.
В одобренной патентной заявке представлены результаты доклинических исследований. Они показывают, что новое вещество улучшает процессы обучения и памяти, а также снижает нарушения социального взаимодействия, выраженность повторяющегося поведения, тревожность и неприятие нового, характерные для аутизма.
На данном этапе эффективность разработки подтверждается экспериментами, в которых используются грызуны. Любопытен, например, тест, демонстрирующий, как под воздействием синтезированного вещества животные быстрее принимают непривычное и меньше тревожатся, сталкиваясь с чем-то новым.
Для мышей особенно важно обоняние, поэтому ученые наблюдали их реакцию на запахи. Рядом с грызунами поочередно помещали три ватных тампона, пропитанные водой, разбавленным экстрактом апельсина и запахом сородичей того же пола из «чужой клетки». Находясь под воздействием запатентованного вещества, животные быстрее привыкали к обонятельным стимулам, что было особенно заметно в третьем случае — с мышиным запахом. Они намного слабее реагировали на тампоны и меньше нервничали в их присутствии. При этом, как и ожидали химики, токсическое действие вещества на организм животного было минимальным.
Вопрос времени
Химическое соединение, описанное в патенте, на языке медицины называется «фармацевтической субстанцией» или, более привычно для нас, «действующим веществом». С положительными результатами лабораторных исследований можно начать подготовку к следующему важному этапу создания лекарства — клиническим испытаниям. Для их проведения необходимо изготовить единую партию вещества уже не в химической лаборатории, а на пилотном производстве.
Полученную субстанцию передают медикам для проведения испытаний, которые делятся на несколько фаз. Каждая из них требует от организаторов максимальной ответственности и осторожности. Во время первой изучают безопасность вещества и возможность побочных эффектов (реактогенность) на здоровых добровольцах. Вторая фаза — это оценка безопасности и эффективности применения на пациентах, третья — сравнение действенности лечения в основной и контрольной группах. Клинические исследования четвертой фазы проводятся практикующими врачами, наблюдающими за долгосрочными последствиями использования.
Сколько времени проходит от создания химической формулы до реального применения лекарства? Этот непростой путь может занимать от 5 до 10 лет, а иногда и больше. Но первый важный шаг уже сделан.
Практический подход
Чтобы патенты могли превращаться в таблетки на полках аптек, кроме знаний и экспертизы российских ученых необходимо отечественное производство. Причем требуется система, которая будет охватывать весь цикл — от выпуска активных компонентов до формирования и упаковки готовых лекарственных средств.
Владимир Аронович Островский, будучи химиком-технологом, предлагает выстраивать независимую от импорта фармацевтическую промышленность. Он считает, что нужно создавать оригинальные, запатентованные лекарственные средства, не отказываясь при этом от производства «молодых дженериков». Так называют известные и хорошо зарекомендовавшие себя препараты, для которых закончилась патентная защита и которые могут производить предприятия любой страны. Их не нужно изобретать с нуля: начать можно с разработки метода синтеза в лаборатории и далее двигаться через все последующие этапы.
На практике для перезагрузки отечественной фармацевтики, по мнению профессора Островского, потребуется последовательно и гармонично соединить несколько звеньев:
1.Ученых и технологов, работающих в НИИ, конструкторских бюро и вузах. Их задача — поиск новых молекул и разработка рациональных методов синтеза активных компонентов как оригинальных лекарственных средств, так и дженериков.
2. Предприятия малотоннажной химии. Они выпускают исходные реагенты, из которых потом синтезируется действующее вещество лекарства. Таких предприятий в России не слишком много, но они продолжают работать.
«Малотоннажную химию необходимо развивать в своей стране. Практика закупки у китайских и индийских компаний уже не может устраивать российских производителей лекарственных средств», — отмечает профессор Островский.
3. Сертифицированные производственные модули. Они будут выпускать субстанции и работать по стандартам, аналогичным зарубежным правилам надлежащей производственной практики (GMP). И производственные модули, и российскую альтернативу GMP, необходимую для выпуска сертифицированных лекарственных средств, еще предстоит создать. В современных условиях последнее можно сделать в рамках Евразийского экономического союза (ЕАЭС).
4. Производства готовых лекарственных средств (ГЛС). Их в России достаточное количество, имеются специалисты и мощности, соответствующие стандартам GMP.
Для экономики и общества такая гармонизированная система станет шагом к независимости от импорта. Человеку, пришедшему в аптеку, она позволит покупать относительно дешевые препараты, произведенные внутри страны. А для профессионалов тут открывается возможность научиться производить качественные фармацевтические субстанции и готовые лекарственные средства в рамках единого цикла.
«Конечно, надо двигаться в сторону новых препаратов, и мы продолжим их разрабатывать. Но при этом мы не сможем довести их до масштабного производства, если заранее не создадим для этого все указанные выше необходимые условия», — подчеркивает профессор Островский.
